Mutação genética crucial ligada à doença de Crohn é finalmente descoberta.

Mutações em um gene associado à doença de Crohn foram identificadas como capazes de tirar de células imunológicas essenciais a capacidade de alternar entre “modos” de funcionamento, fazendo com que reajam demais e desencadeiem inflamação.

Variações no gene NOD2 já haviam sido relacionadas à doença de Crohn em estudos anteriores, mas por muito tempo o papel exato delas na patologia da doença permaneceu sem explicação clara.

Pesquisadores da Universidade da Califórnia, em San Diego, aplicaram técnicas de aprendizado de máquina para reconhecer padrões na atividade genética de células do sistema imune no intestino.

Em experimentos com células cultivadas em laboratório e com amostras tanto de intestinos saudáveis quanto de tratos digestivos com uma forma de Crohn conhecida como doença inflamatória intestinal (DII), a equipa observou que essas mutações atrapalham mecanismos protetores habituais que permitem às proteínas NOD2 defenderem contra a DII.

Ao acompanhar o comportamento de células imunológicas chamadas macrófagos por meio da expressão dos seus genes, os cientistas conseguiram distinguir quais células ajudavam o intestino a manter-se saudável e quais se tornavam inflamatórias e provocavam dano.

““O intestino é um campo de batalha, e os macrófagos são os mantenedores da paz”, diz Gajanan Katkar, da UC San Diego. “Pela primeira vez, a IA nos permitiu definir com clareza e acompanhar os jogadores de duas equipas opostas.””

No intestino, os macrófagos podem alternar entre dois estados: um voltado a combater infeções (inflamatório) e outro dedicado a reparar danos (não inflamatório). Já está bem estabelecido que manter o equilíbrio entre esses dois estados é essencial para um intestino saudável.

A equipa de investigação reuniu uma assinatura genética composta por 53 genes, que determinava o estado dos macrófagos na DII.

Entre esses genes, um que favorece o modo não inflamatório dos macrófagos produz uma proteína chamada girdina. Os resultados indicam que as proteínas girdina e NOD2 atuam em conjunto para manter os macrófagos atentos a ameaças, mas sem reações exageradas. Na ausência desse apoio, macrófagos em modo de reparo tornam-se menos eficientes na remoção de alvos, enquanto os que estão em modo de ataque ficam excessivamente inflamatórios.

““O NOD2 funciona como o sistema de vigilância do corpo contra infeções”, afirma a bióloga celular Pradipta Ghosh, também da UC San Diego. “Quando ligado à girdina, ele deteta patógenos invasores e mantém o equilíbrio imunitário intestinal ao neutralizá-los rapidamente.””

““Sem essa parceria, o sistema de vigilância do NOD2 entra em colapso.””

Experiências adicionais em ratos reforçaram as conclusões: animais sem girdina desenvolveram inflamação no intestino e, com frequência, morreram de sepse, que é causada por uma reação exagerada do sistema imunitário.

Isso melhora muito a compreensão do desequilíbrio que ajuda a impulsionar a DII e, em especial, do papel que o NOD2 desempenha na doença de Crohn. Acredita-se que a Crohn resulte de vários fatores sobrepostos, mas este mecanismo parece compor uma parte importante do quadro geral.

Como acontece com este tipo de investigação, identificar os genes responsáveis por certas condições abre mais oportunidades para tratamentos direcionados - assim, no futuro, poderemos ter medicamentos capazes de manter a população de macrófagos do intestino tão bem equilibrada quanto o NOD2 e a girdina conseguem fazer.

““Essas perceções lançam nova luz sobre as vias moleculares subjacentes à homeostase intestinal e à progressão da DII, oferecendo possíveis caminhos terapêuticos para restaurar o equilíbrio nas subpopulações de macrófagos”, concluem os pesquisadores no artigo publicado.”

A pesquisa foi publicada no Jornal de Investigação Clínica.