Uma proteína mais conhecida pela sua ligação com a doença de Parkinson pode lançar luz sobre o motivo de as mulheres representarem aproximadamente dois terços dos casos de doença de Alzheimer, segundo um novo estudo.
Estudo da Mayo Clinic investigou biomarcadores para Alzheimer e outras demências
Cientistas da Mayo Clinic, nos Estados Unidos, analisaram 415 participantes - incluindo pessoas cognitivamente saudáveis e outras com comprometimento cognitivo leve ou demência - com o objetivo de identificar biomarcadores associados à doença.
Para isso, os investigadores avaliaram a presença de alfa-sinucleína anormal no líquido cefalorraquidiano e procuraram sinais de alterações cerebrais relacionadas ao Alzheimer em exames de PET.
Em mulheres, as alterações cerebrais associadas ao Alzheimer avançaram até 20 vezes mais rápido
Entre os indivíduos que apresentavam alfa-sinucleína anormal no líquido cefalorraquidiano e evidências, no PET, de alterações cerebrais típicas do Alzheimer, essas mudanças progrediam em mulheres a uma velocidade de até 20 vezes maior do que em homens.
Em particular, a alteração monitorada foi o acúmulo nocivo de uma proteína chamada tau - característica de cérebros afetados pelo Alzheimer e por outras doenças neurológicas. No grupo com alfa-sinucleína anormal, as mulheres exibiram o aumento mais acelerado de tau ao longo do tempo, o que sugere uma possível diferença biológica entre os sexos.
Os resultados indicam que a alfa-sinucleína mal dobrada pode funcionar como um “acelerador” em alguns casos de Alzheimer e, no futuro, ajudar na criação de ensaios clínicos e tratamentos mais direcionados.
"Quando observamos mudanças relacionadas à doença evoluindo em ritmos drasticamente diferentes, não podemos continuar tratando o Alzheimer como se ele se comportasse exatamente da mesma forma em todas as pessoas", diz a neurorradiologista Kejal Kantarci. "Co-patologias podem impactar o processo da doença."
Alfa-sinucleína e tau são naturais - o problema começa quando deixam de funcionar corretamente
Tanto a alfa-sinucleína quanto a proteína tau são produzidas naturalmente e participam da manutenção da saúde do cérebro. As complicações aparecem quando elas passam a falhar e fogem do funcionamento esperado, embora ainda não esteja claro se essas alterações são causa ou consequência da doença.
Cerca de metade das pessoas com Alzheimer apresenta alfa-sinucleína anormal e mal dobrada no cérebro. Ainda assim, esse problema costuma ser muito mais marcante na doença de Parkinson e nas demências associadas ao Parkinson, nas quais se acredita que ele seja um dos principais motores do quadro.
Associação foi observada apenas em mulheres, mesmo com controle de variáveis
Para tentar isolar a relação entre essas duas proteínas, a equipa controlou diversos fatores, como idade e risco genético - embora outras variáveis ainda não consideradas também possam influenciar os resultados.
O facto de a ligação entre alfa-sinucleína mal dobrada e um aumento mais rápido de tau “ruim” ter sido identificada apenas em mulheres sugere um mecanismo biológico que não se reproduz da mesma maneira em homens. Descobrir qual é esse mecanismo pode fortalecer a compreensão sobre o Alzheimer.
"Isso abre uma direção totalmente nova para entender por que as mulheres suportam uma carga desproporcional de demência", afirma o neurocientista Elijah Mak.
Hipóteses para a diferença: estrogénio e inflamação como possíveis caminhos
A equipa levanta algumas possibilidades para explicar o efeito observado, embora essas hipóteses ainda precisem ser testadas.
Uma delas é que uma queda maior e mais abrupta nos níveis de estrogénio em fases mais avançadas da vida poderia contribuir, já que o estrogénio pode atuar como uma barreira protetora contra o acúmulo de proteínas tóxicas.
Outra explicação proposta é que a alfa-sinucleína com funcionamento inadequado atue como um “amplificador de segundo golpe”, aumentando a inflamação no cérebro e agravando a aglomeração (ou “aglutinamento”) de tau.
Limitações: não há prova de causa e efeito e o acompanhamento foi curto
O estudo não demonstra uma relação de causa e efeito entre problemas com alfa-sinucleína e alterações envolvendo tau, e o período mediano de acompanhamento foi relativamente curto - pouco mais de um ano. Investigações de maior duração poderão oferecer uma visão mais completa de como essas mudanças proteicas influenciam a evolução do Alzheimer ao longo do tempo.
Ainda assim, cada novo indício contribui para que os investigadores montem um quadro mais nítido de como o Alzheimer pode ter início e por que certos grupos - incluindo as mulheres - apresentam maior risco de desenvolver a doença.
A equipa também aponta que os achados podem ser úteis no diagnóstico de Alzheimer, Parkinson e demências relacionadas, ajudando a distinguir condições que se sobrepõem e que, por vezes, podem mascarar-se mutuamente.
"Reconhecer essas diferenças específicas entre os sexos pode ajudar-nos a desenhar ensaios clínicos mais direcionados e, em última análise, estratégias de tratamento mais personalizadas", diz Kantarci.
A pesquisa foi publicada na revista JAMA Rede Aberta.
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