Gene da cor de cabelo ruivo pode explicar por que algumas feridas nunca cicatrizam.

Milhões de pessoas em todo o planeta convivem com feridas que simplesmente não cicatrizam. Essas lesões de longa duração - muitas vezes ligadas ao diabetes, à má circulação ou à pressão contínua - podem ser dolorosas, ter alto risco de infeção e comprometer seriamente a qualidade de vida. Em situações graves, podem até resultar em amputação.

As terapias disponíveis hoje ajudam a controlar sinais e sintomas, mas nem sempre atuam na causa do problema. Na prática, isso se traduz em curativos, antibióticos e idas repetidas à clínica, frequentemente por meses ou anos. Para muita gente, esse ciclo acaba nunca chegando ao fim.

Uma pesquisa recente publicada por meus colegas e por mim, porém, traz uma nova explicação para o motivo de algumas feridas persistirem - e aponta para uma possível abordagem terapêutica inédita.

Ao analisar tecido humano e modelos experimentais, observamos que uma molécula presente na pele, chamada MC1R, aparece de forma consistente desregulada em feridas crónicas. Quando ativamos essa molécula, a pele conseguiu diminuir a inflamação e retomar o processo de cicatrização.

O MC1R é mais conhecido por algo bem diferente de cicatrização: é o gene associado a cabelo ruivo e pele muito clara. Só que o MC1R faz muito mais do que influenciar a pigmentação.

Ele está presente em vários tipos de células cutâneas, incluindo células do sistema imunitário, queratinócitos (que formam a camada mais externa da pele), fibroblastos (que produzem tecido cicatricial) e células que revestem vasos sanguíneos. Por isso, o MC1R tem potencial para interferir em diferentes etapas do reparo.

Cicatrizar também é mais do que apenas “fechar” uma ferida. Primeiro, a pele desencadeia inflamação (a resposta inicial de defesa do organismo que elimina microrganismos e tecido danificado) e, depois, vai desligando gradualmente esse processo para permitir a reparação. Quando esse “desligamento” falha, a lesão pode permanecer inflamada por meses.

Como o MC1R já é conhecido por ter funções anti-inflamatórias em outras condições, como a artrite, quisemos entender se o seu comportamento poderia ajudar a explicar por que feridas crónicas não conseguem cicatrizar.

Para investigar isso, recorremos a duas estratégias complementares. A primeira foi a análise de amostras de tecido humano de três grandes tipos de feridas crónicas: úlceras do pé diabético, úlceras venosas na perna e úlceras por pressão.

Apesar de surgirem por causas distintas, essas lesões exibiam um padrão em comum: o mecanismo que normalmente ajuda a acalmar a inflamação estava comprometido. Além disso, o MC1R e a sua molécula parceira natural, a POMC, também se encontravam em desequilíbrio - e esse desajuste aparecia em todos os tipos de ferida avaliados.

Na segunda abordagem, usamos modelos experimentais para entender como essa alteração impacta a cicatrização. Estudamos camundongos que carregam uma versão não funcional do MC1R. Esses animais desenvolveram feridas de cicatrização lenta e apresentaram algumas das mesmas características vistas em feridas crónicas humanas.

Nas lesões, havia muitas células imunitárias inflamatórias e grande quantidade de “armadilhas extracelulares de neutrófilos” - redes pegajosas de ADN e proteínas que, quando persistem, estão associadas à inflamação contínua e ao atraso no reparo.

Para aproximar ainda mais o cenário do que ocorre em humanos, também desenvolvemos um novo modelo em camundongos que gera úlceras de cicatrização lenta e ricas em inflamação. Isso nos permitiu testar tratamentos potenciais em condições que imitam de perto a doença humana.

Quando aplicamos um medicamento tópico que ativa seletivamente o MC1R, a cicatrização melhorou de forma marcante. As úlceras passaram a produzir menos exsudato (o líquido que frequentemente escapa de feridas crónicas), houve aumento do crescimento de vasos sanguíneos (o que melhora o fornecimento de oxigénio e nutrientes ao leito da ferida) e a camada externa da pele começou a recuperar e a cobrir novamente a lesão.

Um ponto importante é que a ativação do MC1R diminuiu as armadilhas extracelulares de neutrófilos e restringiu a chegada de novas células inflamatórias.

Também aplicamos o medicamento em um pequeno corte em animais saudáveis. Estimular o MC1R aumentou ainda mais o fluxo sanguíneo, melhorou a drenagem linfática e reduziu a formação de cicatriz. Isso indica que o MC1R contribui para a cicatrização não apenas quando o processo “empaca”, mas também em condições normais.

Em conjunto, os resultados sugerem que o MC1R desempenha um papel relevante ao coordenar vários componentes essenciais da reparação da pele. Quando essa via é perturbada, a inflamação se mantém. Quando o MC1R é ativado, essa inflamação pode se resolver e permitir que outras etapas da cicatrização avancem.

Cicatrização de feridas crónicas e o papel do MC1R

Feridas crónicas afetam milhões de pessoas - e esse total vem crescendo junto com o aumento global de diabetes, envelhecimento e obesidade. Elas também impõem custos elevadíssimos aos sistemas de saúde. Mesmo ganhos modestos na cicatrização poderiam trazer grande impacto para os pacientes e aliviar a sobrecarga dos serviços.

Nossos achados abrem a possibilidade de tratamentos novos direcionados ao MC1R para ajudar a pele a sair de um estado inflamatório crónico. Como observamos efeitos positivos com aplicação tópica, terapias futuras podem vir na forma de pomadas ou géis que os próprios pacientes consigam aplicar.

Embora ainda seja necessário realizar mais estudos, reconhecer o MC1R como uma via central desregulada em feridas crónicas torna mais claro por que algumas lesões não cicatrizam - e traz esperança de novos caminhos para ajudar a pele a se reparar.

Jenna Cash, Professora, Escola de Regeneração e Reparação, Universidade de Edimburgo

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