Um homem alemão continua em remissão do HIV por impressionantes seis anos após receber um transplante de células-tronco para tratar uma forma agressiva de leucemia.
Conhecido como Berlin 2 (B2), ele é o sétimo paciente com HIV documentado a alcançar remissão de longo prazo. No caso dele, as células-tronco do doador continham apenas uma cópia de um gene mutado associado à resistência ao HIV - diferentemente das duas cópias presentes nas células doadas a outros pacientes.
Acreditava-se que células com apenas uma cópia dessa mutação ofereceriam uma proteção mais breve e menos duradoura. Isso levantou dúvidas sobre quais mecanismos, exatamente, teriam sido responsáveis por eliminar o vírus da imunodeficiência do organismo do homem.
Transplante de células-tronco e o paciente Berlin 2 (B2): o que torna o caso diferente
O avanço foi descrito em um artigo liderado pelo imunologista Christian Gaebler, da Charité – Universitätsmedizin Berlin, na Alemanha, e abre uma via promissora para entender outros caminhos potenciais rumo à cura do HIV.
O HIV é um vírus particularmente persistente: ele ataca e invade células do sistema imunitário, enfraquecendo drasticamente as defesas do organismo e aumentando a vulnerabilidade a outras infeções. Além disso, adota estratégias que tornam o tratamento muito difícil, como mutação rápida e capacidade de desenvolver resistência a medicamentos quando a terapia não é mantida com precisão.
O vírus explora um recetor chamado CCR5 para se ligar às células do hospedeiro e nelas entrar. Depois de entrar, ele insere o seu ADN no genoma. Em algumas células imunitárias de longa vida, o HIV pode permanecer dormente durante anos, formando um reservatório latente no corpo.
Esses reservatórios de HIV ficam, na prática, invisíveis ao sistema imunitário e não são atingidos pela terapia antirretroviral (ART), o conjunto de medicamentos que impede o HIV de se replicar. Se uma pessoa interrompe as doses regulares de ART, qualquer vírus remanescente escondido nesse reservatório pode reaparecer e reacender a infeção.
Por que o reservatório de HIV é tão difícil de eliminar
Transplantes completos de células-tronco, preparados de forma singular para contornar essas barreiras, têm um histórico comprovado de redução desses reservatórios.
Primeiro, o paciente passa por um regime agressivo de quimioterapia para eliminar grande parte do sistema imunitário, incluindo um número considerável de células que contêm cópias ocultas do genoma do HIV.
Em seguida, um transplante de células-tronco do doador reconstrói o sistema imunitário do zero. Essas novas células conseguem reconhecer os poucos “esconderijos” restantes do HIV e eliminá-los por meio de um fenómeno chamado resposta de enxerto-versus-reservatório.
O papel do CCR5 Δ32 na remissão do HIV
Em cinco dos sete casos conhecidos de remissão prolongada do HIV - os pacientes de Berlim, Londres, Duesseldorf, Nova Iorque e City of Hope, na Califórnia - os doadores das células-tronco tinham duas cópias de uma mutação rara chamada CCR5 Δ32.
Essa mutação, na prática, “quebra” a fechadura CCR5 à qual o HIV se prende, impedindo que o vírus entre na célula. Quando existem duas cópias mutadas do CCR5 - uma herdada de cada progenitor - as células imunitárias doadas ficam sem recetores CCR5 funcionais, o que impede o HIV de “abrir a porta” e reduz os locais onde o vírus poderia voltar a esconder-se.
O B2 já tinha uma cópia da mutação CCR5 Δ32 herdada de um dos progenitores. Mesmo assim, recebeu o diagnóstico de HIV em 2009 e, após adoecer em 2015, foi diagnosticado com leucemia mieloide aguda.
Os médicos encontraram um doador compatível de células-tronco, mas esse doador também tinha apenas uma cópia da mutação. Assim, ainda em 2015, o B2 passou por quimioterapia e por um transplante completo de células-tronco. A sua condição melhorou a tal ponto que, em 2018 - e contrariando orientação médica - ele parou de tomar ART. Esse momento marca o início da linha temporal da remissão.
Desde então, as cargas virais no corpo do B2 permaneceram indetetáveis e podem até já não existir.
O que este caso muda: duas cópias podem não ser indispensáveis
O caso indica que duas cópias de CCR5 Δ32 talvez não sejam um requisito para uma remissão duradoura do HIV após tratamento com células-tronco e que a resposta de enxerto-versus-reservatório pode funcionar por outras vias.
Essa interpretação ganha apoio com o sexto paciente: um homem de Genebra cujo doador de células-tronco não tinha o alelo CCR5 Δ32. Ele interrompeu a ART em 2021 e continua em remissão no momento do relato.
Ao mesmo tempo, dois pacientes de Boston que também receberam transplantes de células-tronco de doadores com CCR5 “regular” apresentaram recrudescimento viral, o que aponta para a necessidade de investigação adicional para esclarecer o que está a acontecer nesses cenários.
Por que isto dificilmente se tornará tratamento padrão
O procedimento com células-tronco envolvendo CCR5 Δ32 é improvável como tratamento padrão para pessoas com HIV. A quimioterapia e o transplante completo de células-tronco impõem uma carga pesada ao organismo, com risco relativamente alto de complicações de saúde para toda a vida e até de morte.
Ainda assim, o êxito desses casos pode orientar terapias que explorem mecanismos semelhantes. Os episódios do paciente de Genebra e do B2 chamam a atenção porque deslocam o foco da procura por doadores raríssimos para a questão de como reproduzir: a redução do reservatório, a proteção parcial mediada por CCR5 e as respostas de enxerto-versus-reservatório.
Em princípio, esses elementos podem ser alcançáveis com tratamentos farmacêuticos e edição genética - e já há investigação em andamento nesse sentido.
"Em geral, o caso do segundo paciente de Berlim, B2, sugere que reduções significativas de reservatórios persistentes podem levar à cura do HIV independentemente da resistência viral mediada por CCR5Δ32 em homozigose", escrevem os pesquisadores no artigo.
"Isso ressalta a importância crítica de modular e potencialmente eliminar o reservatório de HIV em estratégias voltadas à remissão de longo prazo e à cura."
Os resultados foram publicados na Nature.
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