Novo composto simples reverte sintomas de Alzheimer em ratos.

Um novo composto químico contra a doença de Alzheimer

Um composto químico recém-desenvolvido demonstrou potencial para tratar a doença de Alzheimer. Em um modelo da doença em ratos, os resultados foram notáveis, e os bioquímicos responsáveis pela descoberta querem avançar para ensaios clínicos em humanos.

Placas de beta-amiloide e o foco em novas terapias

Um dos sinais característicos do Alzheimer é o acúmulo, no cérebro, de placas de beta-amiloide. Embora ainda não esteja claro se essas placas provocam os sintomas da doença ou se são apenas uma consequência do processo, elas seguem como um dos principais alvos de pesquisa em tratamentos.

Como as opções terapêuticas atuais para Alzheimer se limitam, em geral, ao alívio de sintomas, cresce a busca por fármacos que possam atuar na origem do problema.

Como o composto atua: remoção de íons de cobre das placas de beta-amiloide

A nova molécula foi concebida para retirar o excesso de cobre presente nas placas de beta-amiloide consideradas prejudiciais.

“Há cerca de uma década, estudos internacionais começaram a apontar a influência de íons de cobre como um fator de agregação das placas de beta-amiloide”, explica a bioquímica Giselle Cerchiaro, da Universidade Federal do ABC (UFABC), no Brasil.

“Descobriu-se que mutações genéticas e alterações em enzimas que atuam no transporte de cobre nas células podem levar ao acúmulo do elemento no cérebro, favorecendo a agregação dessas placas. Assim, a regulação da homeostase do cobre [equilíbrio] tornou-se um dos focos para o tratamento do Alzheimer.”

O acúmulo de cobre, porém, não é um quadro universal entre pessoas com Alzheimer: algumas, inclusive, apresentam deficiência desse metal essencial no cérebro. Ainda assim, para quem tem excesso, cientistas suspeitam há bastante tempo que normalizar os níveis de cobre no cérebro pode ajudar a melhorar certos sintomas, sobretudo danos associados ao estresse oxidativo.

Triagem de nove compostos e seleção de candidatos (L09, L10 e L11)

A equipe avaliou, dentro de um conjunto de nove moléculas, quais seriam mais eficazes em extrair o cobre das placas no cérebro. Esse grupo incluía:

• oito iminas (compostos orgânicos com uma ligação dupla carbono-nitrogênio);
• um composto baseado em quinolina.

Antes de ir ao laboratório, as substâncias passaram por uma etapa virtual (um experimento in silico). Nessa triagem, duas iminas - identificadas pelos pesquisadores como L09 e L10 - e o composto baseado em quinolina - denominado L11 - surgiram como candidatos promissores para tratamento.

A simulação computacional indicou que essas três moléculas teriam capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica (um obstáculo essencial para qualquer terapia que precise atuar no cérebro) e que, em princípio, poderiam ser administradas aos pacientes na forma de comprimidos.

Testes de toxicidade em células cerebrais e o problema com o L11

Na etapa seguinte, células cerebrais de camundongo cultivadas em laboratório foram expostas, por 24 horas, a cada um dos três candidatos, com o objetivo de avaliar toxicidade.

Entre eles, o L11 foi o que mais lesionou as células e ainda apresentou indícios de intensificar o estresse oxidativo - um resultado desfavorável.

Já L09 e L10 exibiram toxicidade relativamente baixa e, ao mesmo tempo, protegeram lipídios e o DNA das células contra danos tipicamente ligados ao estresse oxidativo que acompanha o acúmulo de beta-amiloide.

Teste em modelo animal do Alzheimer: por que o composto L10 se destacou

Com esses dados em mãos, os pesquisadores passaram aos testes em um modelo animal de Alzheimer. Para isso, ratos receberam injeções de estreptozotocina, uma estratégia usada para eliminar células beta produtoras de insulina e induzir o acúmulo, no cérebro, de aglomerados de beta-amiloide.

Os experimentos apontaram o L10 como o principal candidato para avaliações clínicas futuras em humanos. Além de restabelecer níveis normais de cobre no hipocampo (região do cérebro mais conhecida por sua participação na memória de curto e longo prazo), o composto também reduziu de forma expressiva a neuroinflamação e o estresse oxidativo. Os ratos tratados com essa substância ainda tiveram desempenho muito superior em uma atividade de labirinto desenhada para medir memória espacial.

Em contraste, L09 e L11 apresentaram efeitos bem mais modestos em todas as métricas avaliadas.

Próximos passos: ensaios clínicos em humanos e viabilidade para pacientes com Alzheimer

Cerchiaro e sua equipe querem avançar para testes clínicos, etapa que deve esclarecer melhor o quanto essa abordagem pode ser viável para pacientes humanos com Alzheimer - um grupo estimado em 55 milhões de pessoas no mundo.

“É uma molécula extremamente simples, segura e eficaz”, afirma Cerchiaro. “O composto que desenvolvemos é muito mais barato do que os medicamentos disponíveis. Portanto, mesmo que funcione apenas para parte da população, já que a doença de Alzheimer tem múltiplas causas, isso representaria um enorme avanço em relação às opções atuais.”

A pesquisa foi publicada em Neurociência Química da ACS.