A metformina é prescrita para pessoas com diabetes tipo 2 há mais de 60 anos para ajudar a controlar a glicemia - mas, apesar do uso antigo e disseminado, os cientistas não tinham plena certeza de como ela atua.
Um estudo recente indica que o medicamento pode agir diretamente no cérebro, o que abre caminho para novas abordagens de tratamento.
Metformina e diabetes tipo 2: um efeito que vai além do fígado e do intestino
Investigadores da Faculdade de Medicina Baylor, nos EUA, mapearam uma via cerebral pela qual a metformina parece funcionar, somando-se aos efeitos já conhecidos sobre processos biológicos em outras partes do corpo.
"É amplamente aceite que a metformina reduz a glicose no sangue principalmente ao diminuir a produção de glicose no fígado. Outros estudos descobriram que ela atua através do intestino", afirma Makoto Fukuda, fisiopatologista da Baylor.
"Nós voltámos a atenção para o cérebro, pois ele é amplamente reconhecido como um regulador-chave do metabolismo da glicose em todo o corpo. Investigámos se, e de que forma, o cérebro contribui para os efeitos antidiabéticos da metformina."
Assista ao clipe abaixo para um resumo das descobertas.
A via cerebral: Rap1 no hipotálamo ventromedial (VMH)
Trabalhos anteriores de parte da mesma equipa já tinham apontado que uma proteína no cérebro chamada Rap1 influencia o metabolismo da glicose, sobretudo numa região conhecida como hipotálamo ventromedial (VMH).
No estudo de 2025, testes em ratos mostraram a metformina a alcançar o VMH, onde ajuda a combater a diabetes tipo 2 ao, essencialmente, desligar a Rap1.
Quando os investigadores criaram ratos sem Rap1, a metformina deixou de ter qualquer efeito sobre uma condição semelhante à diabetes - embora outros fármacos ainda funcionassem.
Esse resultado reforça fortemente a ideia de que a metformina também atua no cérebro, por um mecanismo diferente do de outros medicamentos.
Neurónios SF1: as células no VMH ligadas ao efeito da metformina
A equipa também conseguiu examinar com mais detalhe quais neurónios estavam a ser influenciados pela metformina. Com o tempo, isso pode permitir terapias mais precisas, orientadas para atingir especificamente essas células nervosas.
"Nós também investigámos quais células no VMH estavam envolvidas em mediar os efeitos da metformina", diz Fukuda.
"Descobrimos que os neurónios SF1 são ativados quando a metformina é introduzida no cérebro, sugerindo que eles estão diretamente envolvidos na ação do medicamento."
O que já se sabia sobre a metformina - e o que este estudo acrescenta
A metformina é um medicamento de ação prolongada e relativamente acessível. Ela ajuda a controlar os sintomas da diabetes tipo 2 ao reduzir a glicose produzida pelo fígado e ao aumentar a eficiência com que o corpo utiliza a insulina.
Agora, as evidências indicam que ela muito provavelmente também atua através do cérebro, além do fígado e do intestino.
Ainda é necessário demonstrar isso em estudos com seres humanos, mas, se for confirmado, pode tornar-se possível encontrar formas de potenciar a ação da metformina e torná-la mais potente.
"Estas descobertas abrem a porta para desenvolver novos tratamentos para a diabetes que atinjam diretamente essa via no cérebro", afirma Fukuda.
"Além disso, a metformina é conhecida por outros benefícios para a saúde, como desacelerar o envelhecimento do cérebro. Planeamos investigar se esta mesma sinalização cerebral de Rap1 é responsável por outros efeitos bem documentados do medicamento no cérebro."
Benefícios além da glicemia: envelhecimento cerebral, longevidade e COVID longa
O novo trabalho liga-se a outras linhas de investigação que já sugeriam que o mesmo fármaco pode retardar o envelhecimento cerebral e melhorar a longevidade. Ao compreender melhor os mecanismos por trás da metformina, é possível que, no futuro, ela seja aplicada a um conjunto mais amplo de finalidades.
Embora seja considerada, em geral, mais segura do que outras opções para diabetes tipo 2, efeitos adversos não são raros. Problemas gastrointestinais como náuseas, diarreia e desconforto abdominal podem afetar até 75 por cento das pessoas que tomam o medicamento. Outras complicações podem surgir em associação com condições como comprometimento renal, o que também aumenta riscos para a saúde.
A metformina também é vista como um geroterapêutico: um fármaco capaz de abrandar diferentes processos de envelhecimento no organismo. Por exemplo, já foi demonstrado que ela limita danos no ADN e favorece a atividade de genes associados à longevidade.
Estudos anteriores também indicaram que a metformina pode reduzir o desgaste no cérebro e até diminuir o risco de COVID longa.
Evidência em mulheres pós-menopausa: metformina vs. sulfonilureia
Um estudo de 2025 com mais de 400 mulheres pós-menopausa comparou os efeitos da metformina com os de outro medicamento para diabetes, chamado sulfonilureia.
No grupo que recebeu metformina, estimou-se um risco 30 por cento menor de morrer antes dos 90 anos em comparação com o grupo da sulfonilureia, evidenciando o potencial do fármaco para reduzir efeitos ligados ao envelhecimento.
Por que o mecanismo importa para prescrição e segurança
Entender como o medicamento influencia o corpo humano como um todo pode orientar decisões de especialistas sobre prescrever a metformina para além do uso na diabetes e, potencialmente, contribuir para aprimorar ainda mais a sua segurança.
"Esta descoberta muda a forma como pensamos sobre a metformina", diz Fukuda. "Ela não está a agir apenas no fígado ou no intestino - também está a atuar no cérebro."
"Descobrimos que, enquanto o fígado e os intestinos precisam de altas concentrações do medicamento para responder, o cérebro reage a níveis muito mais baixos."
A investigação foi publicada na revista Avanços da Ciência.
Uma versão anterior deste artigo foi publicada em setembro de 2025.
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