Inflamação crónica pode provocar neurodegeneração do tipo príon mesmo sem príons infecciosos

É possível que tenhamos atribuído peso demais a uma classe patológica de proteína mal dobrada nas doenças neurodegenerativas.

Conhecidos como príons, esses agregados estão por trás de condições como a encefalopatia espongiforme bovina (a “doença da vaca louca”), a doença debilitante crónica em veados e a doença de Creutzfeldt-Jakob em humanos.

Um novo estudo com ratos mostrou que alguns sinais clássicos de doença priônica no tecido cerebral - como o surgimento de cavidades com aspeto esponjoso, cicatrização e a acumulação de placas amiloides - podem aparecer mesmo quando não há príons na sua configuração infecciosa.

Em vez disso, os autores observaram que precursores de príons não infecciosos, quando combinados com inflamação crónica desencadeada por uma endotoxina bacteriana, já bastam para iniciar uma neurodegeneração com características semelhantes às das doenças priônicas.

O resultado sugere que parte dos mecanismos envolvidos nas doenças priônicas pode ter sido subestimada e que, em certos cenários, a causa de base pode ter sido interpretada de forma errada. Isso também toca em doenças “príon-like”, como Alzheimer, Parkinson e ELA (esclerose lateral amiotrófica), nas quais proteínas mal dobradas estão no centro de danos cerebrais irreversíveis.

Doenças priônicas: quando um processo normal falha de forma rara e devastadora

As doenças priônicas - encontradas em humanos - são um exemplo aterrador de um processo biológico normal que, aleatoriamente, sai do controlo.

Proteínas são cadeias de aminoácidos que precisam de se dobrar com precisão para cumprir funções específicas. Só que isso nem sempre acontece: as células produzem, com frequência, proteínas “tortas”, mal dobradas e sem função. Em geral, o organismo consegue desfazer esse dobramento incorreto ou destruir essas proteínas defeituosas.

Em situações extremamente raras, porém, alguns tipos de proteína mal dobrada podem transformar-se em um príon. Além de deixarem de cumprir sua função, essas proteínas com formato anómalo induzem outras proteínas a assumirem o mesmo dobramento errado. Para piorar, elas resistem aos mecanismos de “limpeza” do corpo baseados em proteases, acumulam-se e acabam por destruir células.

Uma forma de imaginar isso é como uma engrenagem com um dente empenado: cada engrenagem que se encaixa nela também passa a ficar com um dente empenado, e então transmite o defeito para as seguintes. O desfecho é uma propagação de disfunção que parece não parar. O que torna tudo ainda mais assustador é que, por definição, príons são infecciosos e podem passar de um indivíduo para outro - com mais frequência, pelo consumo de carne contaminada por príons.

PrP^C, proteínas mal dobradas e o LPS (lipopolissacarídeo) nas doenças priônicas

Proteínas capazes de virar príons são chamadas de proteínas priônicas, ou PrP^C. Uma PrP^C mal dobrada não precisa, necessariamente, transformar-se em um príon - isso seria um tipo muito específico de dobramento errado, ligado à infecciosidade. Ainda assim, evidências recentes indicam que outros modos, não infecciosos, de mau dobramento da PrP^C também podem promover neurodegeneração.

Há, ainda, sinais emergentes de que uma endotoxina bacteriana chamada lipopolissacarídeo (LPS), presente na membrana externa de algumas bactérias, pode acelerar a doença priônica ao induzir resistência a proteases em proteínas priônicas. Além disso, o LPS ativa a resposta inflamatória do sistema imunitário do hospedeiro, contribuindo ainda mais para a neurodegeneração.

Ratos transgénicos e seis grupos: como o estudo testou PrP não infecciosa e inflamação crónica

Sob liderança do imunologista Burim Ametaj, da Universidade de Alberta, no Canadá, a equipa recorreu a ratos transgénicos para medir quanto PrP mal dobrada, porém não infecciosa, e quanto inflamação crónica contribuem para uma neurodegeneração semelhante à das doenças priônicas.

Os investigadores produziram artificialmente uma forma mal dobrada de PrP que é tóxica para neurónios, mas não é infecciosa.

Depois, separaram os animais em seis grupos:

1. Um grupo recebeu apenas solução salina (controlo).
2. Um segundo grupo recebeu LPS.
3. Um terceiro grupo recebeu a PrP tóxica, mal dobrada e não infecciosa.
4. Um quarto grupo recebeu LPS + PrP mal dobrada não infecciosa.
5. Um quinto grupo recebeu príons infecciosos.
6. Um sexto grupo recebeu príons infecciosos + LPS.

Durante até 750 dias, os ratos foram acompanhados e avaliados, e os cérebros analisados em busca de alterações espongiformes, resistência a proteases, um tipo de cicatrização cerebral chamado astrogliose e placas amiloides - sinais associados às doenças priônicas.

O que apareceu no cérebro: cavidades, astrogliose, placas amiloides e mortalidade

Nos animais que receberam apenas a PrP mal dobrada não infecciosa, surgiram lesões espongiformes e cicatrização, mas não apareceu a PrP resistente a proteases que caracteriza os príons infecciosos. Já o grupo que recebeu somente LPS desenvolveu placas amiloides, lesão espongiforme e apresentou mortalidade elevada de 40% - novamente, sem evidências de resistência a proteases.

Ao combinar LPS com a PrP mal dobrada não infecciosa, a letalidade não aumentou; porém, as cavidades no cérebro dos ratos desse grupo tornaram-se maiores. Por fim, a combinação de príon infeccioso + LPS encurtou drasticamente a evolução do quadro: todos os ratos desse grupo morreram em até 200 dias.

“Isso desafia de forma fundamental a teoria dominante de que esses tipos de doenças do cérebro dizem respeito apenas a príons ou a proteínas mal dobradas semelhantes”, afirma Ametaj.

Os dados indicam que, pelo menos em parte das doenças priônicas, o hospedeiro pode ser primeiro fragilizado pela inflamação antes do mau dobramento proteico que leva à formação de príons - ou seja, a doença priônica talvez não comece com príons, mas com a inflamação ou com a PrP mal dobrada não infecciosa.

Implicações para Alzheimer (e outras doenças do tipo príon) e o potencial de terapias anti-inflamatórias

O padrão semelhante ao Alzheimer observado nos ratos expostos apenas ao LPS traz implicações relevantes. Ele aponta que a inflamação pode ter um papel central no disparo de doenças neurodegenerativas do tipo príon - em linha com outros estudos recentes que encontraram associações entre inflamação e a doença de Alzheimer.

“Isso abre um arsenal inteiro de opções de medicina anti-inflamatória. Endotoxinas bacterianas já foram encontradas no cérebro de pacientes com Alzheimer, então fatores de risco que reduzem a demência - exercício, dietas anti-inflamatórias, saúde intestinal, saúde metabólica - podem funcionar em parte ao diminuir a carga de endotoxinas”, diz Ametaj.

“Essas doenças são complexas, mas, se a exposição a endotoxinas contribuir nem que seja para 20 a 30% dos casos, controlar esse fator de risco modificável poderia poupar milhões de pessoas. Talvez possamos prevenir algumas doenças neurodegenerativas do mesmo modo como prevenimos doenças cardíacas, ao gerir fatores de risco inflamatórios ao longo da vida.

Num campo em que tem havido pouca esperança, isso importa.”

A pesquisa foi publicada na Revista Internacional de Ciências Moleculares.